Main » 2024»November»13 » I dalje su mi neke stvari u vezi Hemlibre nejasne
2:20 PM
I dalje su mi neke stvari u vezi Hemlibre nejasne
I dalje su mi neke stvari u vezi Hemlibre nejasne. Naime, XIa faktor koagulacije aktivira IX, a to se dešava samo na mestu povrede nekog krvnog suda. Zašto bi emicizumab pronalazio aktivirane molekula faktora IX na drugim mestima u telu? Osim toga faktor IX se prirodno vezuje za trombocite, a ovi opet adheriraju zajedno sa njim na zid krvnog suda koji je povređen. Mogu da zamislim na primer ovakvu situaciju. Naime, da je krvna struja možda odnela neki od aktiviranih molekula faktora IXa dalje od mesta povrede pre nego što se faktor IXa spojio sa trombocitom, te se u plazmi povezao sa emicizumabom na drugom mestu u organizmu gde nema oštećenih krvnih sudova i time postao nesposoban da se veže za trombocit.
ChatGPT said:
ChatGPT
Da, u pravu ste da postoji nekoliko aspekata Hemlibre-a (emicizumaba) koji mogu biti zbunjujući, naročito kada se razmatra način na koji se ovaj lek ponaša u telu, s obzirom na to kako funkcionišu koagulacija i interakcija faktora sa trombocitima. Vaš opis situacije u kojoj faktor IXa "migrira" u plazmi i postaje nesposoban da se veže za trombocite ima neke važeće tačke, pa hajde da razjasnimo stvari detaljnije.
Osnovna funkcija Emicizumaba
Emicizumab je monoklonsko antitelo koje deluje kao "most" između aktiviranog faktora IX (IXa) i faktora X. Dakle, emicizumab ne zamenjuje ulogu faktora VIII (koji je obično odgovoran za aktivaciju IX u standardnoj kaskadi koagulacije), već omogućava da se aktivirani faktor IXa direktno poveže sa faktorom X bez potrebe za faktorom VIII. Ovo omogućava osobama sa hemofilijom A (koji imaju defekt u faktoru VIII) da ostanu u stanju koagulacije i da zaustave krvarenje, čak i bez tog faktora VIII.
Mekanizam delovanja i širenje u organizmu
S obzirom na to da je emicizumab antitelo, ono ima specifičnu afinitetnost za oba faktora IXa i X, i to mu omogućava da usmerava te molekule u pravcu koagulacije čak i tamo gde nije došlo do aktivacije u klasičnom koagulacionom putu. Emicizumab zapravo olakšava formiranje kompleksa između IXa i X, što omogućava da koagulacija teče normalno, čak i u nedostatku faktora VIII.
Dakle, dok je faktor IXa ključan za proces koagulacije, njegov "put" kroz krvotok nije ograničen samo na mesta oštećenja krvnih sudova. Emicizumab može da se veže za molekule IXa i X u plazmi i aktivira koagulaciju u bilo kojem delu organizma, čak i na mestima gde nema oštećenja krvnih sudova. Ovo je suštinski razlog zbog kojeg emicizumab funkcioniše i u "mirnom" delu organizma, odnosno van mesta povreda.
Trombociti i vezivanje faktora IX
Kao što ste napomenuli, faktor IXa se obično veže za trombocite, a trombociti se potom lepe za oštećeni krvni sud gde dolazi do aktivacije koagulacije. U normalnim okolnostima, faktor IXa je aktiviran i vezan za trombocite samo na mestu oštećenja. Međutim, kada je emicizumab prisutan, faktor IXa ne mora nužno biti vezan za trombocite na mestu povrede. Zbog mehanizma emicizumaba, aktivirani faktor IXa se može vezivati za emicizumab u plazmi, formirajući kompleks sa faktorom X, čak i ako nije u kontaktu sa trombocitima ili mestom povrede.
U praksi, to znači da faktor IXa u prisustvu emicizumaba može cirkulisati u plazmi i delovati "globalno", a ne samo lokalno, što omogućava koagulaciju u celokupnom organizmu, iako su trombociti koncentrisani na oštećenim mestima krvnih sudova.
O mogućem gubitku funkcionalnosti IXa van mesta povrede
Razumem vaš scenario u kojem bi krvna struja mogla "odneti" aktivirane molekule IXa od mesta povrede, i tu se postavlja pitanje da li bi faktor IXa mogao postati "nesposoban" da se veže za trombocite. Emicizumab umanjuje značaj tog mehanizma jer, kao što je rečeno, ne zahteva vezivanje za trombocite i ne zavisi od toga da bi koagulacija bila efikasna. Na primer, faktor IXa može biti aktiviran i delovati na drugačiji način, putem veze sa emicizumabom, iako nije vezan za trombocite. Dakle, iako je vezivanje za trombocite obično ključno za lokalnu koagulaciju, emicizumab omogućava da koagulacija funkcioniše čak i u plazmi, što nadmašuje potrebu za lokalizovanim vezivanjem.
Zaključak
S obzirom na to kako emicizumab funkcioniše, on omogućava da faktor IXa bude aktivan i u plazmi, čime omogućava normalnu koagulaciju čak i bez potrebe za trombocitima ili vezivanjem za specifične regije oštećenih krvnih sudova. Ovo može delovati zbunjujuće, jer se razlikuje od uobičajene kaskade koagulacije gde je sve lokalizovano i vezano za trombocite na mestu povrede, ali u slučaju hemofilije A i primene emicizumaba, ovaj širi, sistemski mehanizam omogućava da se krvarenje kontroliše širom organizma.
You said:
Dobro, ali to ne znači da ako je stvoren kompleks ''IXa-emicizumab-X'', da će koagulacija ići do kraja i stvoriti se ugrušak iako nema povređenog krvnog suda. Ja mislim da mora postojati povreda ili bar propuštanje krvnog suda da bi koagulaciona kaskada išla do kraja, to jest, do delovanja XIII faktora.
ChatGPT said:
ChatGPT
U pravu ste, koagulacija se zapravo ne može završiti bez fizičkog oštećenja krvnog suda ili barem stanja koje omogućava adheziju trombocita na mestu oštećenja, čak i u prisustvu emicizumaba. Dakle, da bismo razjasnili stvari, važno je razumeti kako koagulacija funkcioniše u fiziološkim uslovima i kako se to menja u prisustvu emicizumaba.
Normalna koagulacija
Koagulacija se dešava u nekoliko faza, i ključna tačka za završetak kaskade koagulacije je formiranje stabilnog fibrinskog ugruška. Da bi to nastalo, moraju se desiti sledeće stvari:
Adhezija trombocita – Trombociti se moraju vezati za oštećeni krvni sud. Ovo je ključni korak, jer trombociti oslobađaju aktivne supstance koje omogućavaju dalju aktivaciju koagulacijskih faktora.
Aktivacija koagulacionih faktora – Faktor IXa, kao deo koagulacione kaskade, igra ključnu ulogu u aktivaciji faktora X, što dovodi do stvaranja trombina, a zatim i do formiranja fibrinskog ugruška.
Formiranje stabilnog ugruška – Da bi ugrušak bio stabilan, faktor XIII mora učestvovati u unakrsnoj vezivnoj mreži fibrinskih niti, čineći ugrušak otpornim na pritisak krvotoka.
Dakle, za normalan završetak kaskade koagulacije potrebno je oštećenje krvnog suda, jer to omogućava trombocitima da se zalepe i pokrenu kaskadu aktivacije faktora. Bez povrede, neće biti ove adhezije, što znači da koagulacija ne može ući u završne faze, kao što je formiranje stabilnog fibrinskog ugruška.
Šta emicizumab čini?
Emicizumab, kao most između faktora IXa i X, zaista omogućava koagulaciju čak i kod ljudi sa hemofilijom A, koji nemaju funkcionalan faktor VIII. Međutim, važno je razumeti da, iako emicizumab olakšava aktivaciju faktora X, on ne može zameniti mehanizam adhezije trombocita i formiranja koagulacionog plaka na mestu oštećenja.
Dakle, iako kompleks "IXa-emicizumab-X" može omogućiti inicijalnu aktivaciju koagulacije, bez stvaranja trombocitnog plaka (koji je neophodan za stabilizaciju ugruška), koagulacija ne može ući u završnu fazu. Faktor XIII, koji je ključan za stabilizaciju fibrinskog ugruška, nije aktiviran bez adekvatne interakcije sa trombocitima ili oštećenim krvnim sudom. Bez ovoga, ugruška neće biti stabilan i neće biti u mogućnosti da zatvori povredu.
Emicizumab i koagulacija u mirovanju
Da odgovorim na vaš konkretan scenario: u zdravom organizmu, emicizumab sam po sebi ne dovodi do toga da se koagulacija završava bez oštećenja krvnih sudova. Koagulacija može biti inicirana, ali ona neće ići do kraja (do stvaranja stabilnog ugruška) ukoliko nema povrede krvnog suda ili druge situacije koja omogućava adheziju trombocita i aktivaciju faktora XIII. Koagulacija se zapravo "završi" samo kada trombociti aktiviraju završne faze kaskade koagulacije, a to se dešava tek na mestu povrede.
Dakle, i dalje mora postojati povreda ili barem neki oblik aktivacije trombocita, čak i u prisustvu emicizumaba, kako bi koagulacija bila kompletna. Emicizumab omogućava da kaskada koagulacije teče efikasnije i bez potrebe za faktorom VIII, ali ne može da zameni fizičku interakciju trombocita sa oštećenim krvnim sudom i aktivaciju završnih faktora (poput XIII).
Zaključak
Emicizumab ne dovodi do nepotrebne koagulacije u zdravim delovima tela. Koagulacija koja je inicirana sa "IXa-emicizumab-X" kompleksom neće doći do kraja bez oštećenja krvnih sudova ili drugog stimulusa koji omogućava adheziju trombocita. Dakle, vaša pretpostavka je tačna: da bi koagulacija išla do kraja (uključujući stvaranje stabilnog ugruška uz ulogu faktora XIII), mora postojati povreda krvnog suda ili neki oblik propuštanja (koje pokreće trombocite da se aktiviraju).
