Komplikacije kod hemofilije

Najvažnije komplikacije su:

Razvoj inhibitora, do čega dolazi kada sopstveni imuni sistem vidi Faktor kao strani agens i stoga ga uništava.
Oštećenja zglobova kao posledica više puta ponavljanih krvarenja.
Infekcije prenosive krvlju, kao što su HIV, HBV, HCV, dobijene koncetratom faktora u prošlosti.

1. Inhibitori

Šta su to inhibitori?

Inhibitori su sredstvo kojim se organizam bori protiv onoga što vidi kao strano telo. To znači da čim je faktor ubrizgan, biva eliminisan.

Ovo je slično situaciji kada je osobi presađen organ. Imuni sistem organizma vidi organ kao strano telo te pokušava da ga odbaci. Ljudi koji imaju transplantovane organe moraju uzimati lekove kako bi se sprečilo njihovo odbacivanje.

Kod osoba sa Hemofilijom i inhibitorima na koncentrat faktora, odbacivanje počinje odmah po ubrizgavanju koncentrata faktora. Ovo znači da je koncentrat faktora uništen pre nego uspe da zaustavi krvarenje.

Ovo predstavlja vrlo ozbiljnu komplikaciju Hemofilije jer koncentrati faktora nisu više delotvorni. Tretman krvarenja naprosto ne deluje više. Pacijenti sa inhibitorima u opasnosti su od trajnih posledica pri krvarenju u zglobove koje uzrokuje nepokretnost. Oni mogu umreti od ozbiljnijih unutrašnjih krvarenja.

Jesu li inhibitori uobičajeni?

Inhibitori se javljaju kod jedne od pet osoba sa teškom Hemofilijom A u nekom trenutku njihovog života. Većina razvije inhibitore u svom ranom detinjstvu, odmah nakon primanja prve infuzije koncetrata faktora. Neki ljudi, međutim, razviju ih kasnije u životu.

Inhibitori se takođe javljaju kod jedne od 15 osoba sa blagom i umerenom Hemofilijom A. Ovi inhibitori bivaju razvijeni obično u odraslom dobu. Oni ne uništavaju samo nadomešteni faktor nego i onaj poreklom od samog organizma. Kao rezultat blagi ili umereni hemofiličari postaju teški. Srećom kod odprilike 60% pacijenata ovi inhibitori nestaju, sami od sebe, u periodu od 9 meseci. Kod ostalih 40% inhibitori opstaju i predstavljaju ogroman problem.

Kod Hemofilije B inhibitori su dosta ređi, dešavaju se kod jednog u sto pacijenata. U većini slučajeva javljaju se nakon prve infuzije koncetrata Faktora IX. Nažalost, inhibitori kod osoba sa Hemofilijom B su veoma ozbiljni jer mogu biti povezani sa alergijskim reakcijama.

Dali su inhibitori uvek isti?

Ne, inhibitori se javljaju u različitim stepenima težine. Neki pacijenti se nazvaju –slabo reagujućima - . To znači da inhibitori postoje u malim nivoima, ili malim titres-ima. Oni rade znatno sporije na eliminaciji koncentrata Faktora.

Drugi se nazivaju –jako reagujućima-. Njihovi inhibitori prisutni su u visokim nivoima te stoga reaguju veoma brzo na ifuziju koncetrata faktora. Kao rezultat ubrizgani koncetrat faktora biva brzo neutralizovan.

Inhibitori mogu varirati u nivou kod iste osobe. U određeno vreme inhibitori osobe mogu biti veoma aktivni, dok u drugom periodu mogu praktično nestati.

Zašto dolazi do razvoja inhibitora?

Doktori neznaju tačno zašto kod nekih pacijenata dolazi do pojave inhibitora dok kod drugih ne. Predpostavljaju da su u pitanju dva razloga:

Prvi mogući razlog jeste spoljašnji. Ovo je nezavisno od hemofiličara. Doktori misle da nešto u samom koncentratu Faktora izazove imuni sistem pacijenta da reaguje. Iz tog razloga mnogi lekari koji tretiraju osobe sa hemofilijom izbegavaju promene proizvoda koncetrata Faktora. Ukoliko koncetrat Faktora radi zadovoljavajuće, i nije izazvao pojavu inhibitora, doktor neće preporučiti promenu koncetrata Faktora sem ukoliko ne postoji veoma dobar razlog.
Drugi mogući razlog jeste genetski. Neki hemofiličari, sa određenim mutacijama njihovog gena Faktora VIII, mogu biti više podložni razvoju inhibitora. Ovo objašnjava činjenicu da razvoj inhibitora jeste vezan za celu porodicu. Članovi porodice, naravno, imaju istu genetsku mutaciju. Ovaj genetski razlog pojave inhibitora, takođe je vrlo moguć kod hemofilije B.

Inhibitori na Faktor VIII, takođe se dešavaju kod osoba koje nemaju genetski nasleđen oblik Hemofilije. To se naziva zadobijena Hemofilija, zato što nastaje nakon rođenja, ponekad čak u starijem životnom dobu.

Šta je to Zadobijena Hemofilija?

Osobe sa zadobijenom Hemofilijom razviju u nekom trenutku antitela na Faktor VIII koji već postoji u krvi. Ipak, ovo je veoma retka pojava. Događa se kod jedne osobe u milion, godišnje, u sledećim situacijama:

nakon trudnoće
nakon operacije
nakon nezgode
nakon razvoja raka
nakon uzimanja određenih antibiotika,ili
bez očiglednog razloga

Srećom, ova antitela, odnosno inhibitori, mogu biti prevaziđena adekvatnom terapijom lekovima u većini slučajeva.

Krv dotične osobe vraća svoju sposobnost koagulacije.

Šta se može učiniti kod osoba sa Hemofilijom A u cilju oslobađanja od inhibitora?

Doktori imaju 25 godina iskustva u terapiji osoba sa Hemofilijom A i inhibitorima. Različite terapije nazivaju se Terapije Imuno Tolerancije (ITT). Njihov cilj je da telo osobe i njen imuno sistem ne odbacuju više nadomešteni Faktor VIII.

Tri različite terapije (ITT), pokazale su se uspešnim. Sve tri terapije podrazumevaju:

velike dnevne doze Faktora VIII tokom dužeg perioda
infuziju drugih krvnih produkata sa ciljem slabljenja reakcije imuno sistema

Ove terapije traju u rasponu od jednog do 24 meseca. Uspešne su kod 3 od 4 osobe sa Hemofilijom A.- Slabo reagujući – (osobe sa niskim nivoom aktivnosti inhibitora) imaju više šanse za uspeh sa ITT od – Jako reagujućih -(osobe sa visokim nivoom aktivnosti inhibitora).

Šta se može učiniti kod osoba sa Hemofilijom B, u cilju oslobađanja od inhibitora?

Doktori imaju znatno manje iskustva sa ITT kod osoba sa Hemofilijom B i inhibitorima. Ovo je posledica malog broja osoba sa Hemofilijom B i inhibitorima.

Nažalost, čini se da je ITT mnogo manje delotvorna kod ovih osoba. Šta više, mnoge osobe sa Hemofilijom B i inhibitorima, imaju jake alergijske reakcije na kontinualne produžene infuzije koncetrata Faktora IX. Ovo može učiniti ITT veoma opasnom terapijom.

Koje terapije su dostupne osobama sa Hemofilijom i inhibitorima?

Nekim hemofiličarima ne pomaže ITT terapija. Oni nastavljaju da imaju visok nivo inhibitora koji anuliraju brzo, normalan Faktor VIII ili IX koji je nadomešten. Oni trebaju drugu vrstu terapije koja za cilj nema anuliranje inhibitora, nego zaustavljanje krvarenja.

Osobe sa teškom Hemofilijom A mogu primati:

koncetrat kompleksa aktiviranog protrombina (FEIBA VH)
Faktor VIII, svinjski, dobijen od krvi svinja (Hyate C)
rekombinantni Faktor VIIa (NovoSeven)

Osobe sa blagom do umerenom Hemofilijom A mogu primati:

Faktor VIII svinjski, dobijen od krvi svinja (Hyate C)
Desmopressin
rekombinantni Faktor VIIa (NovoSeven)

Osobe sa Hemofilijom B mogu primati:

rekombinantni Faktor VIIa (NovoSeven)

Oštećenja zglobova

Šta se podrazumeva pod oštećenjem zglobova?

Oštećenje zglobova jeste oštećenje uzrokovano ponavljanim krvarenjima u i okolo zglobne šupljine. Trajno oštećenje može biti urokovano jednim težim krvarenjem u zglob (hematrozis).

Uobičajeno je, ipak, da oštećenje zgloba nastaje kao posledica ponavljanih krvarenja u zglob tokom godina. Što je veći broj krvarenja, kao i obim krvarenja, to je veće oštećenje zgloba. Doktori, oštećenja zglobova kod hemofiličara, nazivaju Hemofiličnom Artropatijom.

Kako dolazi do oštećenja zglobova?

Oštećenje zgloba kod hemofiličara slično je onom kod osobe obolele od artritisa.

Događa se na dva mesta u zglobu; sinovijumu i hrskavici. Sinovijum jeste tanka oboga zgloba sa unutarnje strane. Ima tri funkcije:

podmazuje zglob
hrani hrskavicu
uklanja fluid i otpatke iz zgloba

Postoji veliki broj krvnih sudova u sinovijumu. Ovo je jedan od razloga zašto je krvarenje u zglobovima tako učestalo kod hemofilije.

Pri krvarenju u zglobu, sinovijum absorbuje krv sa ciljem da je ukloni. Gvožđe iz krvi akumulira se u sinovijumu. Doktori misle, da je to gvožđe, uzrok zadebljanja sinovijalne obloge. Što je sinovijum deblji to je veći broj krvnih sudova u njemu. Ovo zauzvrat uzrokuje sve lakše i lakše krvarenje.

Postoje dve vrste hrskavice. Najbitnija je ona koja formira glatku tvrdu kapu na krajevima kostiju koje formiraju zglob. Ona dozvoljava kostima da se međusobno dodiruju i klize bez trenja. Ova hrskavica biva pojedena od strane enzima iz hipertrofiranog sinovijuma. Drugi tip hrskavice, kao amortizer, nalazi se samo u kolenima, i često se povređuje u sportu. Nije toliko bitan kod oštećenja zgloba kod hemofiličara. Na taj način dolazi do začaranog kruga krvarenja u zglobu. Kako je zglob oštećen, do krvarenja dolazi češće. Oštećenje se pogoršava i pogoršava. Uporedo sa oštećenjem zgloba dolazi do skupljanja mekih tkiva, tetiva i ligamenata oko zgloba tako da osoba gubi opseg pokretljivosti zgloba. (uporedite normalan sa artritičnim zglobom na Ilistraciji 7.)

Ilustracija 7.

Koliko je uobičajena Hemofilična Artropatija?

Skoro svi odrasli hemofiličari pate od artropatije u jednom ili više zglobova. Većina ima artropatiju kolena, članaka i laktova. Što je osoba sa Hemofilijom starija to su šanse da pati od višestruke teške artropatije veće. Uzrok toga jeste činjenica da tretman Hemofilije nije bio toliko napredan kada su oni bili deca-oštećenje zglobova počelo je tada.

Srećom, većina dece danas raste sa skoro normalnim zglobovima. Upotreba profilaktičke terapije (infuzija koncetrata faktora nekoliko puta nedeljno sa ciljem sprečavanja krvarenja) uvećala je njihove šanse za odrastanje bez razvoja artropatije.

Blagi i umereni hemofiličari pate od manje krvarenja u zglobove nego teški hemofiličari. Kao posledica toga, oni manje pate od artropatije zglobova. Ipak, kao što je gore navedeno, razvoj artropatije može odpočeti nakon jednog ozbiljnijeg krvarenja. Stoga, neophodno je sprečiti krvarenja koja oštećuju zglobove, kod blagih i umerenih, kao i kod teških hemofiličara.

Koji zglobovi su najčešće oštećeni krvarenjem u njima?

Najčešće oštećeni zglobovi jesu šarkasti zglobovi. To su:

kolena
skočni zglobovi
laktovi

Ovi šarkasti zglobovi imaju malu zaštitu od udara dvaju strana. Kao rezultat, oni češće krvare. Loptasti, kao i zglobovi tipa čašica, koji su bolje fiksirani, krvare ređe. To su:

kukovi
ramena

Ručni zglob, zglobovi šaka i stopala krvare povremeno. Ipak ova krvarenja nevode često ozbiljnim oštećenjima zglobova.

Kako oštećenja zglobova utiču na svakodnevni život hemofiličara

Oštećenja zglobova, pogađaju svakodnevni život hemofiličara na brojne načine. Uopšteno, oštećenja zglobova vode:

ponavljanim krvarenjima u isti zglob
gubitak opsega pokretljivosti zgloba
gubitak snage u mišićima oko zglobova
bol pri upotrebi zgloba
bol i u mirovanju

Kada je u pitanju oštećenje kolena ili skočnog zgloba, osoba sa hemofilijom može biti u nemogućnosti da:

vozi bicikl, trči ili igra
hoda bez bola
nosi teške stvari
kleči
ide uz strepenice, a posebno niz stepenice
bez problema ulazi i izlazi iz kola
se kreće bez štapa ili štaka
se kreće bez invalidsih kolica

Ukoliko je u pitanju oštećenje lakta, zavisno od težine oštećenja, hemofiličar može biti u nemogućnosti da:

nosi teret
zakopča dugmad na košulji ili veže kravatu
bez problema se brije ili jede
piše bez bola

Kako oštećenje zglobova može biti sprečeno?

Mnogo je lakše sprečiti oštećenje zglobova nego lečiti već nastala oštećenja zglobova. U stvari, kod jednom oštećenog zgloba, doktori mogu usporiti ili sprečiti dalja oštećenja, ali nemogu učiniti da zglob bude kao nov.

Jedini način da se potpuno spreči oštećenje zglobova, jeste da se spreče krvarenja u iste. Ovo se postiže profilaktičkom terapijom.

Kada se krvarenja dogode, neophodno ih je trenutno tretirati koncetratom faktora. Ovo će zaustaviti krvarenja i ograničiti količinu krvi u zglobu.

Ostali postupci u cilju sprečavanja trajnih posledica krvarenja na zglobovima su:

odmor (kako bi se omogućilo krvarenju da stane)
elektrostimulacija mišića oko zgloba (kako bi se sprečio gubitak mišića dok se zglob oporavlja)
aktivna fizioterapija (u cilju povraćaja opsega pokretljivosti i sprečavanja nastanka vlaknastih nadgradnji u zglobu)
podizanje ekstremiteta (kako bi se u istom smanjio krvni pritisak sa ciljem zaustavljanja krvarenja i podsticanja odtoka krvi)
nesteroidni anti-upalni lekovi (kako bi se umanjilo oticanje)

Kada osoba sa Hemofilijom ima ponovljena krvarenja u isti zglob, on, zajedno sa svoji lekarom, može odlučiti da je profilaktička terapija na period od tri do šest meseci neophodna. Cilj je prekinuti začarani krug krvarenja kao i dozvoliti sinovijumu povratak u normalu. Ukoliko ovo ne pomogne dalje terapijske procedure će biti neophodne.

Šta se može učiniti u cilju terapije oštećenih zglobova?

Tretman oštećenih zglobova zove se sinovektomija. To je u suštini uklanjanje sinovijuma. Osnovni cilj ove procedure jeste umanjenje broja krvarenja kao i prekidanje začaranog kruga krvarenja i oštećenja zgloba. Nakon uklanjanja, sinovijum izrasta ponovo, no nije više zadebljan i obogaćen mrežom završetaka krvnih sudova, kao što je bio pre sinovektomije.

Postoje tri vrste sinovektomije:

Hirurška,
radioaktivna i
hemijska

Kod hirurške sinovektomije, sinovijum se uklanja hirurškim putem.

Ukoliko oštećenje zgloba nije suviše ozbiljno, procedura koja se koristi jeste artroskopska sinovektomija, ili „zatvorena" sinovektomija. Doktor uklanja sinovijum kroz metalnu cevčicu, bez potrebe za otvaranjem zgloba. Prednost ovakve procedure jeste u tome da pacijent može pokretati zglob odmah po njenom završetku. Ovo, dosta skraćuje vreme oporavka.

Ukoliko je oštećenje teže, i hrskavica i krajevi kostiju grubi i zupčasti, "otvorena” sinovektomija se može poduzeti. Zglob se sečenjem otvara, uklanja se sinovijum, i grube izbočine na hrskavici i kostima se ravnaju. Oporavak, međutim, duže traje. Procedura se ne radi na laktovima.

Drugi tip je radioaktivna sinovektomija. Radioaktivna supstanca ubrizgava se u sinovijum. Otekli sinovijum polako odumire i zamenjuje se novim, zdravim. Prednost ove procedure je da nije hirurška. Mana je, usled radioaktivnosti, ekstremno mali rizik od raka zbog čega se ova procedura ne poduzima kod dece.

Treći tip sinovektomije jeste hemijska sinovektomija koja se sprovodi inekcijom hemijskog sredstva (rifampicina). Pokazala se najkorisnijom kod članaka i laktova. Nijedna od ovih procedura nemože učiniti da zglob bude kao nov. Niti mogu povratiti već izgubljeni opseg pokreta. Ipak, one imaju bitne prdnosti:

umanjenje bola,
zglob je funkcionalniji (olakšan hod u slučaju kolena i članka)
broj krvarenja je smanjen,
degeneracija zgloba je zaustavljena ili usporena.
Krvlju prenosive infekcije

Najozbiljnije komplikacije hemofilije u poslednjih dvadeset godina jesu krvlju prenosive infekcije. Mnoge osobe sa Hemofilijom, širom sveta, zaražene su HIV-om, hepatitisom B, i hepatitisom C. Ove infekcije prenete su im krvnom plazmom, kriopricipitatom, i posebno koncetratom faktora koji je trebao da njihov život učini normalnim.

Ova tragedija iznudila je brzu izmenu načina proizvodnje krvnih produkata.

Rezultat je:

od 1988 nije bilo slučajeva zaraze HIV-om putem infuzije produkata krvi
od 1995 pa nadalje bilo je zanemarljivo malo, ako uopšte, slučajeva zaraze HCV-om putem upotrebe koncetrata Faktora.